Die Regesta Imperii sind untrennbar mit dem Namen ihres Begründers Johann Friedrich Böhmer (1795–1863), Stadtbibliothekar und Archivar in Frankfurt am Main, verbunden. Er begann als Mitarbeiter der Monumenta Germaniae Historica (MGH) im Jahr 1829 mit der Regestenerstellung von Urkunden römisch-deutscher Kaiser und Könige und publizierte bereits 1831 den ersten Band. Was zunächst nur als Vorarbeit zur einer MGH-Edition gedacht war, entwickelte sich – nicht zuletzt durch die Leidenschaft Böhmers für die Regesten – zu einem eigenständigen Quellenerschließungsformat und als „Regesta Imperii“ zu einem internationalen Unternehmen mit dem Ziel, die Quellen zur Königs- und Kaisergeschichte als Grundlagenwerk für die Geschichtsforschung zu erschließen.
Nach dem Tod Böhmers erfolgte unter dessen Schüler Julius Ficker die Verlagerung der Regestenbearbeitung nach Österreich und in weiterer Folge eine enge Anbindung an das Institut für Österreichische Geschichtsforschung in Wien, wo die Etablierung als historisch-kritische Disziplin gelang. Neben den Urkunden wurden nun auch die historiographischen Quellen in die Bearbeitung einbezogen.
In der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts gelang mit der Anbindung an die Österreichische Akademie der Wissenschaften (ÖAW) 1906 und der Gründung einer eigenen Regestenkommission 1939 ("Kommission für die Neubearbeitung der Regesta Imperii") die institutionelle Absicherung des Unternehmens. 1967 erfolgte die Gründung der deutschen „Schwesternkommission“, seit 1980 der Akademie der Wissenschaften und der Literatur in Mainz angegliedert. Die Bearbeitung wurde nun als gemeinsames Werk von beiden Kommissionen durchgeführt.
1998 wurde die Wiener Regestenkommission als „Arbeitsgruppe Regesta Imperii“ in das heutige Institut für Mittelalterforschung eingegliedert. Mit den neugegründeten Arbeitsstellen an der Berlin-Brandenburgischen Akademie (1994 für die Regesten Friedrichs III.) und an der Universität Brünn (2013 für die Regesten Sigismunds) verfügt das interakademisch organisierte Unternehmen vier Standbeine in Wien, Mainz, Berlin und Brünn. Zum 1. 1. 2016 wurden die "Regesta Imperii Wien" aufgrund erfolgreicher internationaler Evaluierung in das Programm der Langzeitvorhaben der ÖAW aufgenommen (Projektleitung: PD Dr. Andreas Zajic).