Brenda Schulman spricht am 2. Dezember 2025 im Rahmen einer Hans-Tuppy-Lecture an der ÖAW über die Faszination Ubiquitin. Im Interview erkärt sie, wie sie erstmals wichtige Schritte des Ubiquitin-Systems in Aktion sichtbar machen konnte und wie ihre Forschung unseren Blick auf Ubiquitin und die Zelle verändert.

Ubiquitin: Das "Stoppsignal" der Zelle

Was genau ist Ubiquitin und warum ist es für uns so wichtig?

Brenda Schulman: Ubiquitin ist ein Protein, das andere Proteine verändert. Vielen ist Ubiquitin als „Stopsignal“ bekannt, denn wenn Ubiquitin an ein anderes Protein geheftet wird, weiß die Zelle, dass dieses Protein entsorgt werden soll. Ubiquitin spielt aber viele weitere Rollen in der Zelle, zum Beispiel als Signalgeber. Insgesamt ist Ubiquitin einer der effektivsten Wege, wie Zellen ihr Gleichgewicht aufrechterhalten.

Die Vorstellung, dass ein großes Protein andere Proteine modifiziert, war damals völlig neu.

Was macht die Faszination von Ubiquitin aus?

Schulman: Während meines Postdocs – bei dem ich die Zellteilung untersuchte – wurde klar, dass Ubiquitin entscheidend steuert, wann sich eine Zelle teilt. Die Vorstellung, dass ein großes Protein andere Proteine modifiziert – und dass es viele unentdeckte Enzyme gibt, die das tun – war damals völlig neu. Bis dahin waren eigentlich nur kleinere Modifikationen bekannt, und ich wollte verstehen, wie Ubiquitin mechanistisch funktioniert. Besonders die E3-Ligasen, die Ubiquitin auf ein Protein übertragen, haben mich regelrecht besessen gemacht. Was mich so faszinierte, ist, dass dieser Prozess sowohl hoch dynamisch als auch äußerst komplex ist. Und wie sich herausstellte, sind E3-Ligasen noch interessanter, als ich ursprünglich dachte.

Inwiefern sind E3-Ligasen besonders interessant?

Schulman: Mitte der 1990er dachte man, diese Enzyme folgen einem einfachen Code. Aber wir zeigten, dass E3-Ligasen hochdynamische molekulare Maschinen sind. Besonders spannend finde ich, wie die E3-Ligasen selbst ein- und ausgeschaltet werden. Sie funktionieren wie Lego-Sets: E3-Ligasen bestehen aus vielen verschiedenen Proteinen, die schnell zerlegt und wieder zusammengebaut werden.

Die Geheimnisse der E3-Ligasen

Wie hilft dieses „zelluläre Lego“ der Zelle, gesund zu bleiben?

Schulman: Verschiedene E3-Ligasen bestehen, zumindest zum Teil, aus den gleichen Bauteilen. Zellen bauen nicht benötigte E3-Ligasen auseinander und setzen aus ihren Bauteilen die E3-Ligasen zusammen, die sie in der Situation brauchen. Denn die E3-Ligasen wiederum beeinflussen, welche Proteine abgebaut werden und welche nicht. Das ermöglicht extrem schnelle Reaktionen auf Stress oder Signale von außen. Eine Kollegin nannte mich einmal „E3-Ligase-Flüsterin“, weil mir E3-Ligasen ihre Geheimnisse offenbaren.

Wir konnten die Enzyme „in flagranti“ festhalten.

Welche Geheimnisse konnten Sie den E3-Ligasen entlocken?

Schulman: Wir konnten erstmals E3-Ligasen „in Aktion“ sichtbar machen, also visualisieren, wie sie Ubiquitin auf Zielproteine übertragen. Das war technisch äußerst anspruchsvoll, denn diese Reaktionen sind extrem kurzlebig. Doch es gelang uns, die gesamte katalytische Choreographie von Ubiquitin in 3D sichtbar zu machen. Dazu mussten wir zuerst – passend für die Hans Tuppy-Lecture – die Biochemie wirklich verstehen. Ein weiteres Hindernis war die Herstellung dieser komplexen Enzyme, das ist technisch sehr anspruchsvoll. Schließlich entwickelten wir chemische Werkzeuge, mit denen E3-Ligase die Zielproteine greifen, ohne Ubiquitin tatsächlich zu übertragen. Damit konnten wir die Enzyme „in flagranti“ festhalten und erstmals sehen, wie E3-Ligasen im Moment der Ubqituin-Übertragung aussehen. Wie ich zeigen werde, verfolgen wir so eine Minute im Leben von E3-Ligasen.

Wie verändern Ihre Ergebnisse unseren Blick auf die Welt des Ubiquitin?

Schulman: Eine wichtige Erkenntnis ist, dass nicht nur das zu modifizierende Protein entscheidet, ob Ubiquitin angeheftet wird. Auch die E3-Ligase „weiß“, ob das notwendig ist. Beide kommunizieren miteinander. Das verschiebt den Blick weg vom einzelnen Protein hin zu einem systemweiten Gespräch. Diesen Blick auf das System verfolgen wir weiter: Etwa auf Proteasome, die ubiquitinierte Proteine abbauen. Wir konnten zeigen, wie das Zusammen- und Auseinanderbauen verschiedener Proteasom-Komplexe es Zellen ermöglicht, Proteasome auf Vorrat zu halten und einzusetzen, sobald sie gebraucht werden. Wir denken bisher meist an einzelne Moleküle, die für sich arbeiten, aber Zellen besitzen ganze Vorräte dieser Moleküle. Und wir beginnen jetzt wirklich zu verstehen, wie diese größeren Reservoire zusammenwirken, damit Zellen auf Signale reagieren können. Dieses systemweite Verständnis offenbart, wie das System als Ganzes auf Störungen reagiert, was breitere therapeutische Ansätze ermöglicht.

Ins Innere der Zelle schauen

Welche nächsten Geheimnisse möchten Sie Ubiquitin entlocken?

Schulman: Die Bedeutung des Ubiquitin-Systems für Krankheiten rückt zunehmend in den Vordergrund, denn das Ubiquitin-System spielt weit über den Proteinabbau hinaus eine Rolle für unsere Zellen. Manche Erreger kapern diesen Signalweg auf überraschende Weise. Wenn wir verstehen, wie dieser Mechanismus funktioniert, könnten daraus langfristig neue Angriffspunkte für Therapien gegen Infektionen entstehen. Gleichzeitig rückt der Crosstalk mit Molekülen wie Nukleinsäuren oder Stoffwechselkomponenten in den Fokus, weil Störungen dabei völlig neue Krankheitsmechanismen sichtbar machen könnten. Mein ultimatives Ziel ist es allerdings, einen Blick auf Ubiquitin in der Zelle zu bekommen: Ich möchte die molekulare Maschinerie des Ubiquitin-Systems in ihrer natürlichen Umgebung visualisieren. Im wahrsten Sinne des Wortes möchte ich sehen, wie das Innere der Zelle durch das Ubiquitin-System physisch umgestaltet wird.