Bei vielen aggressiven Krebsarten sind in den entarteten Zellen mutierte Varianten bestimmter Proteine zu finden. “Mutationen der sogenannten RAS-Proteine sind seit 30 Jahren bekannt und gelten als Treiber für diverse Bauchspeicheldrüsen-, Lungen- und Dickdarmkarzinome. Wenn man sie blockieren könnte, hätte man gute Chancen, den betreffenden Krebs zu heilen. Das ist bislang aber nicht möglich”, sagt Georg Winter vom CeMM – Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW).
Fabriken für Genschalter
In seinem vom Innovationsfonds der ÖAW geförderten Projekt wollen Winter und seine Kolleg/innen Möglichkeiten finden, um die Funktion eines bestimmten RAS-Proteins – genannt KRAS – in Krebszellen zu stören oder zu unterbinden. “Wir arbeiten an der Schnittstelle von Krebs- und Transkriptionsbiologie und untersuchen die Mechanismen, die bestimmen, wie Gene ein- oder ausgeschaltet werden. Dabei zeigt sich etwa, dass es in Zellen zu spontaner Flüssig-Flüssig-Phasentrennung kommen kann. Dabei konzentrieren sich bestimmte Proteine in sogenannten Kondensaten, die wie Transkriptionsfabriken funktionieren. Dort ist die Genschalter-Aktivität sehr hoch”, erklärt Winter.
Diese Transkriptionsfabriken nutzen auch Krebszellen, um ihren Fortbestand zu garantieren. Da ein direktes Blockieren von mutiertem KRAS in Krebszellen nicht möglich ist, untersuchen die ÖAW-Forscher/innen, wie sich das Protein auf die Transkriptionsfabriken auswirkt. “Wenn wir verstehen, was in den Signalketten nach mehreren Schritten passiert, können wir eingreifen und verhindern, dass das mutierte KRAS in den Krebszellen seine Arbeit tun kann. Bevorzugt möchten wir in der Kette möglichst nahe an den tatsächlichen Genschaltern eingreifen, um die Resistenzmechanismen des Krebses zu umgehen”, sagt Winter.
Komplexe Netzwerke
Experimente mit KRAS-ähnlichen Proteinen haben gezeigt, dass eine pharmakologische Blockade ganz am Anfang der Signalkette oft nicht den gewünschten Erfolg bringt. Bei Patient/innen tritt dann eine kurzzeitige Verbesserung ein, nach drei bis sechs Wochen greifen aber Resistenzmechanismen und es kommt zu einem Rückfall. “Wir glauben, dass das bei KRAS auch so passieren würde. Deshalb möchten wir am liebsten direkt an der Regulation der Genkontrolle ansetzen”, sagt Winter. Die Signalketten, die das mutierte KRAS in Krebszellen auslöst, sind allerdings komplex. Es gibt mindestens drei bis vier davon, die jeweils mehrere Schritte haben, die sich jeweils wechselseitig beeinflussen können. Am Ende hat man so statt einfacher Ketten mehrere komplexe Signalnetzwerke.
“Am Ende der Ketten steht zum Glück immer die Genkontrolle. Die Wechselwirkungen innerhalb der Signaltransduktionsnetzwerke sind für uns in diesem Projekt eher nebensächlich”, sagt Winter. Da die Transkriptionsfabriken, die dabei eine gewichtige Rolle spielen, noch vergleichsweise schlecht erforscht sind, mussten das Forschungsteam für seine Arbeit auch neue Analysemethoden entwickeln. “Um zu sehen was KRAS bewirkt, mussten wir herausfinden, was in Tumorzellen genau passiert. Dazu vergleichen wir die Zellen mit intakten Fabriken mit jenen, in denen wir diese aufgebrochen haben. So finden wir heraus, was von KRAS beeinflusst wird”, sagt Winter.
Forschung an den Grundlagen
Dabei zeigt sich, dass die Auswirkungen weitreichend sind. “Je nach Signalkaskade sind grob geschätzt mindestens 1.000 Gene betroffen. Das zeigt, dass es wichtig ist, möglichst spät in der Signalkette anzusetzen, weil der Eingriff dann selektiver ist”, sagt Winter. Am Ende hoffen die Wissenschaftler/innen so, ein bis zwei Genschalter zu finden, die einen präzisen pharmakologischen Eingriff in die KRAS-Signalkette in Krebszellen erlauben könnten. “Wir wissen allerdings noch nicht, wie Krebs auf derartige Genkontrollmedikamente reagiert. Es gibt aber gute Gründe dafür, dass diese Behandlungen effektiver sein könnten, als Eingriffe in die Mitte der Signalkette”, sagt Winter.
Mit ihrer Grundlagenforschung wollen die Wissenschaftler die Funktionsweise der Transkriptionsfabriken besser verstehen, um das Finden potentieller Therapieziele zu unterstützen. “Wir wissen, dass diese Fabriken nicht statisch sind. Mikroskopieaufnahmen haben gezeigt, dass pro Zelle jederzeit zwischen zwei und 20 dieser Kondensate vorliegen. Zudem können sie sich wie Fettaugen auf einer Suppe vereinigen oder trennen. Wir wissen noch wenig über diese Strukturen”, erklärt Winter. Die Kondensate spielen auch in anderen Bereichen, etwa bei der Differenzierung von Stammzellen eine wichtige Rolle. Die Methoden der ÖAW-Forscher/innen könnten auch dort nützlich werden.
