23.09.2020

Wie Schleifen Ordnung ins Chaos der DNA bringen

In jedem Zellkern eines Lebewesens befindet sich eine Kopie seines gesamten Erbguts. Dafür muss die DNA auf sehr engem Raum komprimiert werden. ÖAW-Forscher Anton Goloborodko simuliert unter Zuhilfenahme von Hochleistungsrechnern die komplexe Struktur, die dabei entsteht.

Bei der Zellteilung müssen bis zu 2 Meter lange DNA-Stränge auf nur wenige Tausendstel Millimeter richtig zusammengefaltet werden. © Anton Goloborodko/ÖAW
Bei der Zellteilung müssen bis zu 2 Meter lange DNA-Stränge auf nur wenige Tausendstel Millimeter richtig zusammengefaltet werden. © Anton Goloborodko/ÖAW

Die DNA-Moleküle, in denen die menschliche Erbinformation kodiert ist, können bis zu zwei Meter lang sein. Trotzdem müssen sie in einen winzigen Zellkern passen. Eine in jeder Zelle einzigartige dreidimensionale Struktur macht es möglich, dass die langen Erbgutstränge in ein Volumen gepackt werden können, das nur zehn Tausendstel Millimeter misst. “Die Moleküle werden um den Faktor 10.000 kompaktifiziert”, sagt Anton Goloborodko vom IMBA – Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW)

Die Moleküle werden um den Faktor 10.000 kompaktifiziert.

Die Struktur der DNA im Zellkern hat Auswirkungen darauf, welche Gene ein und ausgeschaltet werden und spielt eine unverzichtbare Rolle bei der Zellteilung. Goloborodko hat, bevor er nach Wien gekommen ist, am MIT in Boston erforscht, wie die Struktur entsteht. Er hat mit Computersimulationen gezeigt, dass ringförmige Moleküle, die zufällig an verschiedenen Stellen eines DNA-Strangs andocken, diesen in Schleifen legen.

“Tausende dieser Enzyme binden zufällig an die DNA und produzieren Schleifen, die wachsen, bis sie keinen Platz mehr haben oder sie an eine Barriere stoßen, die von anderen Enzymen, die gegen die Schleifenleger arbeiten, errichtet wurde. Das passiert, bis das gesamte Erbgut in Schleifen liegt. Das Ergebnis ist mit einem Textilgewebe vergleichbar”, sagt Goloborodko. 

Knoten unerwünscht

Die einzigartige Struktur der DNA in jedem Zellkern ist im großen Maßstab normalerweise relativ stabil, auch wenn im kleinen ständig Schleifen neu gelegt werden. “Die Variabilität der Struktur ist sehr hoch, sie entsteht innerhalb bestimmter Grenzen komplett zufällig. Bislang kennen wir nur einige subtile Regeln, die diese Struktur beeinflussen. Neben den Mechanismen, die die Schleifen erzeugen, spielt hier auch noch die netzartige Innenseite des Zellkerns eine Rolle”, sagt Goloborodko.

Das Ergebnis ist mit einem Textilgewebe vergleichbar.

Wenn eine Zellteilung bevorsteht, kommt mehr Bewegung in die Struktur. “Bei der Zellteilung werden die Chromosome mechanisch auseinandergezogen. Die kompaktifizierte DNA kann da nicht einfach mit, das wäre, als ob man versucht, ein Knäuel verklebter Spaghettinudeln zu trennen, indem man an einer losen Nudel zieht”, erklärt Goloborodko. 

Damit sich die DNA von künftigen Tochterzellen nicht verhakt, gibt es Enzyme, die einen der Stränge trennen und ihn wieder zusammenfügen, nachdem der potenzielle Knoten entwirrt wurde. “Am Ende werden zwei identische Textilgewebe auseinandergezogen, nicht zwei verknotete Wollknäuel. Dafür sind die Schleifen unentbehrlich. Eine Zelle ohne Schleifenmaschinerie kann zwar überleben, aber nur so lange sie sich nicht teilen muss”, sagt Goloborodko.

Kampf um gute Nachbarschaften

Auch bei der Regulierung der Genexpression spielen die Schleifen eine gewichtige Rolle. “Bestimmte Gene können die Expression von anderen Genen in ihrer Nachbarschaft anfeuern. Durch die Schleifen können alle Erbgutabschnitte in den Genuss dieses Anreizes kommen. Experimente haben gezeigt, dass weiße Blutkörperchen ohne die Maschinerie zur Herstellung von Schleifen nicht mehr auf externe Stimuli wie die Präsenz von Bakterien reagieren können”, sagt Goloborodko.

Auch bestimmte Krebsarten könnten laut aktuellem Wissensstand mit den Schleifen in der DNA zu tun haben. “Wir haben auch Hinweise darauf, dass die Herstellung von Antikörpern, von denen ein Immunsystem viele verschiedene Typen braucht, mit der Struktur der Schleifen in Verbindung steht”, sagt Goloborodko.

Experimente haben gezeigt, dass weiße Blutkörperchen ohne die Maschinerie zur Herstellung von Schleifen nicht mehr auf externe Stimuli wie die Präsenz von Bakterien reagieren können.

Die Entschlüsselung dieser Mechanismen wird aber noch einige Zeit in Anspruch nehmen. “Unsere Simulationen stimmen schon sehr gut mit den Ergebnissen der Experimente überein, aber noch nicht perfekt. Ich glaube jedoch, dass wir hier ein gutes Werkzeug bei der Hand haben, um die grundlegenden Funktionen zu verstehen”, sagt Goloborodko.

Durchgeführt werden die Simulationen mit Grafikkernen, die zu Clustern zusammengeschaltet werden. Die Modelle können je nach Spezies sehr rechenintensiv sein. “Die DNA-Struktur in einem Hefepilz könnte man mit etwas Zeit wohl auch auf einem Laptop simulieren. Menschliche Zellkerne bringen uns hier aber schon an unsere Grenzen”, sagt Goloborodko.

 

AUF EINEN BLICK

Anton Goloborodko leitet eine Forschungsgruppe am IMBA – Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (IMBA) in Wien. Zuvor forchte er am Massachusetts Institute of Technology (MIT) in den USA sowie an den National Institutes of Health.

 


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