Wie sich unser Erbgut vor DNA-Parasiten schützt

Julius Brennecke beschäftigt sich mit den erstaunlichen Abwehrstrategien, die Zellen einsetzen, um ihr Erbgut, die DNA, vor Genomparasiten (sogenannten „Transposons“ oder „springenden Genen“) zu schützen. Das Erbgut des Menschen besteht fast zur Hälfte aus diesen, auf den ersten Blick schädlichen, Genen.  Die Erkenntnisse der Forscher geben Aufschluss über die Evolution wichtiger Signalwege in unseren Zellen und können auch wesentlich dazu beitragen, komplexe Erkrankungen wie Krebs besser zu verstehen.

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Von der Evolution lernen

Alejandro Burga erforscht evolutionäre Mechanismen, die das Erbgut beeinflussen und bei der Artenbildung und Krankheitsentstehung eine Rolle spielen. Dabei versucht er, die Evolution auf einer molekularen Ebene zu verstehen: Im Fokus des Forschers stehen bestimmte egoistische Gen-Paare, sogenannte Toxin-Antidote Elemente. Fehlt das Antidote, also das Gegengift, wird das Toxin aktiv – in diesem Fall ein Protein, das ohne die Aktivität des Gegengifts zu bestimmten Fehlfunktionen im Körper führen kann.

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Die Mechanik des Erbguts

Daniel Gerlich forscht mit seinem Team an der Zellteilung und den mechanischen Eigenschaften des Erbguts. Wie wird die Erbmasse während der Zellteilung zu Chromosomen verdichtet? Wie verteilen sich diese dann richtig auf die zwei Tochterzellen? Welche Proteine regulieren diesen Prozess? Um die dynamischen Vorgänge während der Zellteilung zu analysieren, haben die Forscher Mikroskope automatisiert und wenden innovative Methoden wie „Deep Machine Learning“ an, bei denen der Computer Regeln für die Unterscheidung von Zellmorphologien erlernt.

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Das virtuelle Genom

Anton Goloborodko und sein Team haben die dreidimensionale Struktur unseres Erbguts (DNA) im Visier. Die WissenschaftlerInnen modellieren am Computer, wie Zellen ihr Genom während der Zellteilung präzise verpacken und auf die beiden Tochterzellen aufteilen. Im ersten "Trockenlabor" am IMBA werden keine klassichen Experimente gemacht. Vielmehr stützt sich Anton Goloborodko auf Methoden der Physik und Informatik, um grundlegende Fragen der Genombiologie zu beantworten, die sich aus der Struktur der dicht gepackten, einzigartig organisierten Chromosomen ergeben. 

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Selbstheilung des Gehirns nach Krankheit oder Verletzung

Sofia Grade erforscht mit ihrem Team, wie verschiedene Gehirnzellen auf Verletzungen oder Krankheiten reagieren und wie sich daraus neue therapeutische Ansätze erschließen können. Dabei untersuchte sie verschiedene Krankheitsmodelle, wie Epilepsie, Schlaganfall, Multiple Sklerose oder Hirntrauma. Damit bewegt sie sich in einem Gebiet der modernen biomedizinischen Grundlagenforschung mit großem klinischem Potenzial. 

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Dunkles Genom in der frühen Säugetierentwicklung

Obwohl die 3D-Organisation des Genoms für die Genregulation von entscheidender Bedeutung ist, sind die Mechanismen, durch die die räumliche Organisation von DNA, RNA und Proteinen die Kernfunktionen nach der Befruchtung beeinflusst, noch weitgehend unerforscht. Die Jachowicz-Forschungsgruppe versucht, das Zusammenspiel zwischen der 3D-Genomorganisation und dem Transkriptom während der frühen Säugetierentwicklung zu verstehen. Die Forscher:innen konzentrieren sich auf die Untersuchung der regulatorischen Rolle "dunkler" Genomelemente bei der Gestaltung der Kernfunktionen während der frühen Entwicklung und verwenden embryonale Stammzellen und frühe Mausembryonen als Modellsysteme.

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Labor für In-situ-Strukturbiologie

Das Klumpe-Labor entwickelt und wendet Technologien für die In-situ-Strukturbiologie an, um Fragen der Keimbahnbiologie zu untersuchen. Ein besonderer Schwerpunkt liegt dabei auf transponierbaren Elementen. Konkret nutzt das Labor Fokussierte-Ionenstrahl-Rasterelektronenmikroskope (FIB-SEM), um bei kryogenen Temperaturen zelluläre Dünnschnitte herzustellen. In Verbindung mit modernster Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) können die Forscher:innen aus diesen Dünnschnitten mittels Kryo-Elektronentomographie dreidimensionale Rekonstruktionen des Zellinneren erstellen. Dies ermöglicht, biologische Makromoleküle in ihrer natürlichen Umgebung, dem Inneren einer Zelle, zu untersuchen und sie im günstigsten Fall bis hin zu Sekundärstrukturelementen und möglicherweise sogar Seitenketten aufzulösen.

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Umweltbedingte und metabolische Regulatoren der Embryonalentwicklung

Die Umwelt ist ein zentraler Regulator der Embryonalentwicklung. Äußere Bedingungen wie Nährstoff- und Sauerstoffkonzentrationen beeinflussen den Stoffwechselzustand der Zellen. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass Stoffwechselprozesse nicht nur die Produktion von ATP und Bausteinen steuern, sondern auch Signalwege und die Zugänglichkeit des Chromatins regulieren. Dies wirft die Frage nach der Rolle des Stoffwechsels in der Entwicklung auf. Das Labor von Kristina Stapornwongkul nutzt stammzellbasierte In-vitro-Modellsysteme, um die Organisation metabolischer Prozesse auf Gewebeebene und deren Auswirkungen auf Entwicklungsprozesse zu untersuchen. Ziel ist es, die zugrunde liegenden Prinzipien aufzudecken, nach denen der Stoffwechsel die Gewebemusterbildung und Morphogenese reguliert.

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Steuerung der Identität einzelner Zellen

Die Entwicklung eines vielzelligen Organismus verläuft durch ein komplexes Zusammenspiel von Zellwachstum, Zellteilung, Differenzierung und der Herausbildung von Strukturen. Während dieser Prozesse müssen einzelne Zellen präzise Identitäten annehmen, obwohl ihnen nur spärliche, verrauschte Informationen über das gesamte System zur Verfügung stehen. Das Labor von Daan de Groot Gruppe untersucht, wie Genregulationsnetzwerke diese begrenzten Signale integrieren, um robuste Entscheidungen über das Zellschicksal zu treffen. Die Forscher:innen entwickeln computergestützte Methoden, die genomweite Einzelzelldaten zu einem bestimmten Zeitpunkt nutzen, um dynamische Differenzierungsverläufe zu rekonstruieren, und wir erstellen theoretische Modelle spezifischer Entscheidungen über das Zellschicksal, um allgemeine Prinzipien aufzudecken, die Zellen zu ihrem Schicksal führen.

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Gehirnerkrankungen modellieren und erforschen

Jürgen Knoblich gehört zu den Pionieren der Stammzellforschung. 2013 gelang es ihm und seinem Team, die weltweit ersten Gehirn-Organoide aus menschlichen Stammzellen zu entwickeln. Damit sorgten die ForscherInnen für internationales Aufsehen und läuteten eine neue Ära der Gehirnforschung ein. Am IMBA arbeitet man seitdem intensiv an einer Reihe von Krankheiten, wie Epilepsie, Schizophrenie, Autismus, Suchtverhalten, Gehirntumoren, u.a. Aber auch die gesunde Gehirnentwicklung wird an den Organoiden genau untersucht, um die viele offenen Fragen rund um dieses komplexeste unserer Organe zu klären.

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Herzerkrankungen an Organoiden erforschen

Sasha Mendjan studiert mit seiner Forschungsgruppe die biologische Entwicklung des Herzens. Es ist das am aufwendigsten konstruierte Organ des menschlichen Körpers. Sein langfristiges Ziel ist, ein Herz-Modell aus Stammzellen im Labor zu züchten, um neue Einblicke in Herzentwicklung und Herzerkrankungen zu gewinnen. Immerhin sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen die häufigste Todesursache in der westlichen Welt und somit ein drängendes medizinisches Problem. Forschung an Herz-Organoide hilft, die Regeneration des Herzens zu verstehen, neue Therapiemöglichkeiten auszuloten und Medikamente spezifisch testen zu können.

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Fruchtbarkeitsmodelle aus Stammzellen

Die Gruppe um Nicolas Rivron möchte die frühesten Stadien der Entwicklung eines neuen Organismus verstehen. Denn Fehler, die in diesen ersten Zyklen der Zellteilung passieren, haben oft drastische Konsequenzen, wie schwierige Schwangerschaften oder chronische Erkrankungen im Erwachsenenalter (Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, u.a.). Mithilfe von Blastoid-Modellen aus menschlichen Stammzellen, die die Gruppe selbst entwickelt hat, forschen die WissenschafterInnen auch an gesellschaftlich relevanten Themen wie Unfruchtbarkeit und Empfängnisverhütung. 

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Molekulare Mechanismen der Regeneration bei Wirbeltieren

Das Tanaka-Labor untersucht die zellbasierten Prozesse, die der Regeneration von Gliedmaßen und Rückenmark bei Salamandern zugrunde liegen, um zu verstehen, wie erfolgreiche Regeneration bei Wirbeltieren funktioniert. Dieses Modell dient als Ausgangspunkt, um genau zu verstehen, wie Säugetiere, beispielsweise Mäuse, die Regenerationsfähigkeit im Laufe der Evolution verloren haben. Langfristig bilden diese Erkenntnisse die Grundlage dafür, innovative Methoden für die Regeneration oder den Ersatz von Geweben bei Säugetieren zu entwickeln. Um diesem Ziel näherzukommen, hat das Tanaka Labor bereits dreidimensionales Rückenmarksgewebe aus embryonalen Stammzellen von Mäusen und Netzhautgewebe aus menschlichen embryonalen Stammzellen gezüchtet.

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Jungbrunnen im Gehirn

Noelia Urbán forscht mit ihrem Team, wie sich unser Gehirn jung erhält. Denn in einigen Hirnarealen werden während des ganzen Lebens neue Nervenzellen produziert, die für fortwährenden „Nachschub“ sorgen. Für das Lernen und das Gedächtnis ist die Neubildung von Nervenzellen essentiell. Im Fokus ihrer Forschung stehen adulte Nervenstammzellen, die auch im erwachsenen Gehirn ständig neue Nervenzellen bilden können und die durch eine Reihe von Faktoren, wie etwa Bewegung, Ernährung, Stress oder Medikamente wie Psychopharmaka gesteuert werden. Ein großes Ziel der ForscherInnen wäre es, den Verfall adulter Stammzellen einschränken zu können. 

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Krankheiten und die Funktion der Gene

Das Team von Josef Penninger widmet sich der gezielten Erforschung von Krankheiten, die durch Mutationen in Genen entstehen. Im Laufe der letzten Jahre gelangen den WissenschaftlerInnen einige bahnbrechende Entdeckungen: So konnten wesentliche Grundlagen für die Entstehung von Osteoporose, Brustkrebs und dessen Metastasierung aufgeklärt werden. 2018 erregte das Team wieder internationales Aufsehen, als es gelang, die weltweit ersten Blutgefäße aus menschlichen Stammzellen herzustellen. Mit diesem Modell können Diabetes und andere Gefäßerkrankungen noch gezielter erforscht und Medikamente getestet werden.

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Die Aktivität der Gene verstehen

Stefan Ameres und sein Team verschaffen sich am IMBA dank modernster Technologien einen bis dato nicht möglichen Einblick in die Aktivitäten der Gene. Bisher konnten nur Momentaufnahmen der Genaktivität gemacht werden. Mit der revolutionären Methode „SLAMseq“, die im Labor von Stefan Ameres entwickelt wurde, können die Forschern nun messen, welche Gene wann und wie lange in einer Zelle aktiv sind.

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Interne und externe Faktoren, die das Verhalten beeinflusse

Das Pollak-Labor möchte die mechanistische Schnittstelle aufdecken, die die Wechselwirkung zwischen internen und externen Faktoren steuert, welche gemeinsam die Komplexität von Verhalten in Gesundheit und Krankheit bestimmen.

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