Die Entstehung des Instituts für Stadt- und Regionalforschung (ISR) geht auf die Kommission für Raumforschung und Wiederaufbau zurück, die im Jahr 1946 von Hugo Hassinger gegründet wurde. Im Jahr 1954 übernahm Hans Bobek, einer der führenden Sozialgeographen dieser Zeit, die Leitung der Kommission. Er initiierte die Erstellung eines „Atlas der Republik Österreich“ und implementierte Christaller’s Theorie der Zentralen Orte in der österreichischen Raumordnung. 

1977 übernahm Elisabeth Lichtenberger die Stellvertretung und 1983 die Leitung der Kommission. Damit begann ein neuer Abschnitt der wissenschaftlichen Forschung. Die Internationalisierung der Forschung wurde durch drei innovative Schwerpunkte bestimmt: "Gastarbeiter-Leben in zwei Gesellschaften" (Wien - Jugoslawien), "Stadtverfall und Stadterneuerung" (Wien - Budapest – Prag - Chicago), "Vom Plan zum Markt" (Transformationen auf dem Wohnungs- und Arbeitsmarkt in den postsozialistischen Staaten). Der strikt analytische Forschungsstil fußte auf der EDVisierung der Primärforschung und hatte den Aufbau von regionalgeographischen Datenbanken, darunter eines geographischen Informationssystems von Österreich, zur Folge. Dank des institutionellen Aufbaus und des internationalen Ansehens gelang die Umwandlung der Kommission für Raumforschung in das Institut für Stadt- und Regionalforschung mit Beschluss der Gesamtsitzung am 12. Dezember 1988, d.h. knapp vor dem Fall des Eisernen Vorhangs.

Nach Elisabeth Lichtenberger übernahm 1992 Heinz Fassmann die Institutsleitung. Die Probleme des Arbeitsmarktes und die wachsende Arbeitslosigkeit in den 1980er Jahren fanden ihren Niederschlag in einer verstärkten wissenschaftlichen Auseinandersetzung mit diesen Phänomenen. Entsprechend den veränderten politischen Rahmenbedingungen wurde die Internationalisierung des Forschungsprogramms ausgebaut. Themen wie „Europa der Regionen“, „Die Zukunft der europäischen Migration“ oder „Vergleichende Regionalentwicklung in Ostmitteleuropa“ erhielten wissenschaftliche Priorität. Ein europaweites Netzwerk von Forschungskooperationen wurde installiert, Fellowships für junge, ausländische Gastforscherinnen und Gastforscher gewährt und strategische Allianzen mit anderen Institutionen inner- und außerhalb der Akademie eingegangen.

Nach dem Ruf Heinz Fassmanns auf eine Professur in München 1996 und einer  Zwischenetappe von Manfred M. Fischer wurde 1999 Axel Borsdorf zum geschäftsführenden Direktor bestellt. Ihm gelang es, der neuen Positionierung Österreichs in einem größeren Europa entsprechend, die Funktion des ISR als internationale Forschungsplattform für innovative Projektideen zu definieren.

Nach der Gründung der Forschungsstelle für Gebirgsforschung: Mensch und Umwelt am im Jahr 2006 durch die ÖAW in Innsbruck, die von Axel Borsdorf geleitet wird, übernahm 2006 Heinz Fassmann, der von München nach Wien berufen worden war, wieder das Amt des Direktors. Er baute die Migrationsforschung, ein langjähriges, wichtiges Forschungsthema am ISR weiter aus und konnte durch die Einbindung des ISR in ein EU-weites Network of Excellence ("IMISCOE") und in mehrere EU-finanzierte Projekte dessen internationale Sichtbarkeit und Präsenz ganz wesentlich steigern.

Im Jahr 2016 wurden schließlich zwei Arbeitsgruppen implementiert, die die gegenwärtigen Forschungsschwerpunkte des ISR abbilden: die Arbeitsgruppe „Urbane Transformationsprozesse“ (unter der Leitung von Josef Kohlbacher) sowie die Arbeitsgruppe  „Innovation und urbane Ökonomie“ (unter der Leitung von Robert Musil).

Mit der Ernennung von Heinz Fassmann zum Bundesminister für Bildung, Wissenschaft und Forschung am 18.12.2017 wurde seine Funktion als Direktor des ISR ruhend gestellt. Robert Musil übernimmt die interimistische Leitung des Instituts.