Isak von Hofmannsthal war mit Therese Schefteles (1770-1850), der Enkelin des privilegierten Großhändlers Joel Baruch Königswart verheiratet. Hofmannsthal war einer der Pioniere der Maulbeerbaumzucht und Seidenproduktion sowie der Pottaschenproduktion in der Habsburger Monarchie. Er war auch einer der Repräsentanten der Juden in Wien und treibende Kraft hinter der Errichtung der Synagoge in 1., Seitenstettengasse 2-4. Einer seiner Söhne, Augustin Emil von Hofmannsthal (1815–1881), konvertierte zum katholischen Glauben und heiratete 1850 die bürgerliche Italienerin Petronilla Ordioni (1815–1898). Sie waren die Urgroßeltern des bekannten Schriftstellers Hugo von Hofmannsthal (1874-1929). 
Isak von Hofmannsthal wurde am 5. Januar 1942 vom Währinger Friedhof auf den Wiener Zentralfriedhof (4. Tor) umgebettet.