23.12.2020

Thymus hat Schlüsselrolle für gesunde Schwangerschaft

Ein internationales Forschungsteam mit Beteiligung der ÖAW berichtet im Fachmagazin Nature über neue Erkenntnisse zur Rolle der Thymusdrüse in der Schwangerschaft. Der bekannte Signalweg RANK/L trägt während der Schwangerschaft auch dazu bei, den Thymus über weibliche Hormone neu zu „verdrahten“, sodass das Immunsystem der Mutter das Baby nicht abstößt und gleichzeitig den Stoffwechsel der werdenden Mutter steuert.

Der Signalweg RANK/L spielt bei einer Schwangerschaft eine größere Rolle als bisher gedacht. © ÖAW/IMBA/Kulcsar

Wie es der weibliche Körper schafft, ein gesundes Baby zu bekommen ist immer noch eine der wesentlichen Fragen der Evolution. Schon die alten Ägypter beschäftigten sich mit dem Geheimnis gesunder Schwangerschaften, wie Jahrtausende alte Hieroglyphen illustrieren. Neben der Plazenta wurde in diesen antiken Abbildungen auch der Thymus als für eine gesunde Schwangerschaft wichtiges Organ dargestellt. Welche biologischen Mechanismen dafür verantwortlich sind, war bis dato jedoch nicht bekannt.

Während aus einer befruchteten Eizelle ein neuer Organismus heranwächst, wird das Immunsystem der werdenden Mutter auf die Probe gestellt, denn es darf das heranwachsende Baby nicht als Fremdkörper bekämpfen und muss trotzdem für eine gesunde Immunabwehr der Mutter sorgen. Die Thymusdrüse ist ein zentrales Organ des Immunsystems, in der auch eine wichtige Untergruppe von T-Zellen, die als regulatorische T-Zelle oder Treg bezeichnet wird, produziert wird. Die Hauptfunktion einer Treg-Zelle besteht darin, andere Immunzellen zu steuern. Während der Schwangerschaft wirken auch Hormone auf die Thymusdrüse, was sich wiederum auf das Immunsystem auswirkt.

Schwangerschaftsdiabetes auf der Spur

In einer aktuellen Studie im Fachjournal Nature berichtet ein internationales Team um Josef Penninger vom IMBA - Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW) und dem Life Sciences Institute in Vancouver, dass der bekannte Signalweg RANK/L auch im Thymus wirkt und das Immunsystem während der Schwangerschaft beeinflusst. Die Forschenden arbeiteten mit einem Mausmodell, bei dem RANK im Thymus deaktiviert war. „Fehlt das Protein RANK im Thymus, konnten weniger Treg-Zellen gebildet werden. Dies führte aber auch zu weniger Tregs in der Plazenta, was in einer erhöhten Fehlgeburtenrate resultiert ", erklärt Erstautorin Magdalena Paolino, ehemalige Postdoktorandin am IMBA der ÖAW, die seit 2017 ihr eigenes Labor am Karolinska Institutet in Schweden leitet.

Die aktuelle Studie zeigt zudem, dass bei normalen Schwangerschaften die produzierten Tregs auch in das Fettgewebe der Mutter wandern, um Entzündungen zu verhindern und die Kontrolle des Glukosespiegels im Körper zu unterstützen. „Schwangere Mäuse ohne RANK hatten einen hohen Glukose- und Insulinspiegel im Blut und ähnlich wie die Babys von Frauen mit Gestationsdiabetes waren die neugeborenen Mäuse viel schwerer als der Durchschnitt", ergänzt Magdalena Paolino.

Darüber hinaus fanden die Forscher/innen heraus, dass ein Mangel an Tregs während der Schwangerschaft nachweislich langanhaltende Auswirkungen auf die Nachkommen hatte, die ein Leben lang an Diabetes und Übergewicht litten. Erhielten die Mäuse, bei denen RANK deaktiviert war, Tregs, die aus dem Thymus bei normalen Schwangerschaften isoliert worden waren, konnten Fehlgeburten und erhöhter mütterlicher Glukosespiegels verhindert und auch das Körpergewicht der neugeborenen Mäuse normalisiert werden. Die Forscher/innen analysierten dank Daten der Meduni Wien auch Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes, wobei sie eine verminderte Anzahl von Tregs in ihrer Plazenta feststellten, ähnlich wie bei der Studie an Mäusen.

RANK/L betrifft Knochen, Brustdrüsen, Lungen und Thymus

Die neue Arbeit knüpft direkt an frühere Arbeiten über das RANK/L-System des Penninger-Teams an. 1999 publizierten die Wissenschaftler/innen, dass RANK/L im Mausmodell den Knochenstoffwechsel steuert, woraufhin ein Medikament gegen Knochenschwund entwickelt wurde. Der RANK/L Signalweg ist durch Sexualhormone reguliert, was wiederum erklärt, warum Frauen besonders anfällig für Knochenschwund sind. Eine weitere Schlüsselfunktion nimmt RANK/L für die Milchproduktion in der Brustdrüse bei allen schwangeren Säugetieren ein.

„RANK/L ist ein Schlüssel für viele biologische Vorgängen im Körper, die eine erfolgreiche Schwangerschaft und Stillzeit ermöglichen. Leiden Frauen unter Schwangerschaftsdiabetes, steigt auch das Risiko der Kinder zeitlebens an Diabetes oder Adipositas zu erkranken“, erklärt Josef Penninger, der Letztautor der aktuellen Publikation ist. Dieser Signalweg lässt sich auch für Therapien gegen Brustkrebs nutzen, denn RANK/L kann verstärkt durch Sexualhormone und bestimmte Mutationen durch fehlreguliertes Wachstum der Brustdrüsen den Brustkrebs antreiben. Das damals gegen Knochenschwund entwickelte Medikament wird nun in einer klinischen Studie zur Brustkrebsprävention in Phase 3 getestet.

„Es ist aufregend, dass wir nun eine vollkommen neue Funktion von RANK/L im Thymus gefunden haben. Das Faszinierende daran ist, dass dieses System von Sexualhormonen gesteuert wird, um den weiblichen Körper optimal an die komplexen biologischen Herausforderungen der Schwangerschaft und Stillzeit anzupassen. Außerdem haben wir dabei eine völlig neue Funktion des Thymus entdeckt – dieses Organ reguliert nicht nur Immunität, sondern ist auch für einen gesunden Stoffwechsel in der Schwangerschaft verantwortlich“.

 

AUF EINEN BLICK

Publikation:

„RANK links thymic regulatory T cells to fetal loss and gestational diabetes in pregnancy“, Magdalena Paulino et al., Nature, 2020

Kooperation:

Ermöglicht wurde die Studie durch eine enge Zusammenarbeit zwischen dem Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW) in Wien, dem Life Sciences Institute in Vancouver und dem Karolinska Institutet. Forscher/innen des CeMM - Forschungsinstitut für Molekulare Medizin der ÖAW und der Medizinischen Universität Wien sowie der britischen Universitäten Birmingham und Oxford nahmen ebenfalls teil.