22.11.2021

“Dass das funktioniert, grenzt an ein Wunder”

Das Erbgut eines Menschen liegt in jeder Zelle in einer komplizierten, sich ständig ändernden Struktur vor. Die Biochemikerin Karolin Luger erzählt am 25. November bei einer Hans Tuppy Online-Lecture von ÖAW und Universität Wien, wie sie mit ihrem Team in den USA versucht Ordnung ins Chaos zu bringen.

Ständig in Bewegung – unsere DNA. © Unsplash/Anirudh

„Wir sind sehr komplizierte Organismen, das gilt auch für unseren Bauplan“, sagt Karolin Luger. Wenn die US-Biochemikerin mit Wurzeln aus Vorarlberg von einem Bauplan spricht, dann denkt sie an unseren „genetischen Code“, die DNA. Diese besteht aus hauchdünnen, meterlangen Fäden, die bei jeder Zellteilung auf kleinstem Raum wieder richtig zusammengewickelt werden müssen – ohne, dass sich etwas verknotet.

Man könne sich das ähnlich vorstellen, wie bei einer alten Audiokassette, erzählt Luger: „Man muss aufpassen, dass nichts kaputt geht oder sich verheddert. Dann ist die Information verloren.“ Wie das bei der Teilung von Zellen funktionieren kann, das untersucht Luger mit ihrem Team an der University of Colorado.

Am 25. November hält sie die sechste Hans Tuppy Lecture von Österreichischer Akademie der Wissenschaften (ÖAW) und Universität Wien. Ab 19 Uhr kann ihr Vortrag auf der Website der ÖAW im Livestream verfolgt werden. Im Interview erklärt die Forscherin, wie sich derart komplexe Strukturen in unseren Zellen überhaupt in der Evolution entwickeln konnten und warum die Natur alter Software ständig Updates verpasst.

Komplizierter Bauplan

Was macht die Struktur unseres Erbguts interessant?

Karolin Luger: Wir sind sehr komplizierte Organismen, das gilt auch für unseren Bauplan. Die DNA liegt in Form von hauchdünnen Fäden vor, die sehr lang und fragil sind. Ähnlich wie bei einer alten Audiokassette muss man aufpassen, dass nichts kaputt geht oder sich verheddert. Dann ist die Information verloren und es können keine neuen Zellen mehr gebaut werden. 

Hat die Struktur der DNA noch andere Funktionen?

Luger: Alle Zellen haben den gleichen Bauplan, egal wie unterschiedlich sie sind. Die dreidimensionale Organisation des Erbguts im Zellkern sorgt dafür, dass zum Beispiel eine Leberzelle Zugang zu den leberzellenspezifischen Anweisungen hat. 

Das schöne Bild von den starren Chromosome ist nur bedingt richtig. Die Ordnung viel offener, eher zu vergleichen mit einem Teller voll Spaghetti, auf dem sich die Nudeln ständig bewegen.

Wie eng muss die DNA im Zellkern aufgewickelt werden?

Luger: Die Fäden sind pro Zellkern etwa zwei Meter lang. Platzmangel gibt es aber nicht, weil die Fäden so dünn sind, dass genug Luft bleibt. Entscheidend ist, dass es nicht zu Verknotungen kommt. Das kann dann zu Fehlern im Bauplan führen, unter Umständen mit fatalen Folgen.

Dynamische Struktur des Erbguts

Was verleiht dem Erbgut im menschlichen Zellkern seine dreidimensionale Struktur?

Luger: Die Grundvoraussetzung in allen Zellen mit Zellkern – wir nennen diese Eukaryoten – sind winzige Spulen aus Proteinen. Auf diesen sogenannten Histonen wird die Erbinformation aufgewickelt. Je 147 Basenpaare des Erbguts passen auf eine Spule. Dadurch entsteht eine komplexe dreidimensionale Struktur aus DNA und Histonen, die wir Nukleosom nennen. Diese DNA-Struktur kann man sich wie eine Perlenkette vorstellen, mit den Nukleosomen als Perlen. Durch diverse Modifikationen an den Histonen kann sich die Struktur laufend ändern und verschiedene Abschnitte des Erbguts werden für das Auslesen präsentiert. Wie dieser Prozess genau funktioniert, ist noch nicht geklärt. 

Wie passt das mit den starren, schön strukturierten Chromosomen zusammen, die man aus Schulbüchern kennt?

Luger: Die aktuelle Theorie sagt, dass die Struktur des Erbguts dynamisch ist, sich also ständig ändert. Das schöne Bild von den starren Chromosome ist nur bedingt richtig. Nur kurz vor einer Zellteilung nimmt die DNA diese geordnete Form an. Ansonsten ist die Ordnung viel offener, eher zu vergleichen mit einem Teller voll Spaghetti, auf dem sich die Nudeln ständig bewegen.

Die Erbgutstruktur ist zeitlich und örtlich genau koordiniert. Dass das klappt, ist ein Wunder.

Das klingt sehr kompliziert für einen lebensnotwendigen Prozess.

Luger: Die Erbgutstruktur ist zeitlich und örtlich genau koordiniert. Dass das klappt, ist ein Wunder. Das System wurde wohl irgendwann in einfacherer Form erfunden, hat also einen evolutionären Ursprung. Das ist wie bei alter Software, die ständig ein Update bekommt, statt neue Programme zu installieren. Unsere Zellen laufen nicht auf Windows 11, sondern auf einer alten DOS-Variante, die seit langer Zeit immer wieder aktualisiert wird. Die Evolution gibt nicht viel auf Effizienz. 

Was wissen wir über ältere, einfachere Organisationsmodelle für Erbgut?

Luger: Wir denken viel über die Evolution des Systems nach. Wenn wir uns die Erbgutstruktur in Archaeen – das sind einzellige Lebewesen aus einer sehr umfangreichen und alten Gruppe – anschauen, ist die viel einfacher, erlaubt aber Rückschlüsse auf eukaryotische Zellen. In Eukaryoten gibt es vier Histone, aus denen die Spulen für die DNA gefertigt werden. Die Kontrolle funktioniert über die Epigenetik, also chemischen Modifikationen an den Histonen. In Archaeen kommen ähnliche Strukturen als Spulen zum Einsatz, die ihre Länge variieren können. Die Regulation funktioniert dort über Aminosäuren. Wir haben damit auch in einfacheren Organismen Strukturen entdeckt, die den Nukleosomen in eukaryotischen Zellen ähneln.

Die Evolution gibt nicht viel auf Effizienz. 

Können wir in einen Zellkern schauen und die Erbgutstruktur direkt betrachten?

Luger: Um Fortschritte in der Strukturbiologie zu machen, müssen wir Sachen auseinandernehmen und wieder rekonstruieren. Mit der Kryoelektronenmikroskopie können wir die molekulare Basis der Spulen und anderer Strukturen sehen. Wir wissen daher seit einigen Jahren, wo jedes Atom in einem Histon sitzt. In lebende Zellen können wir bislang aber noch nicht mit dieser Auflösung gucken. Das ändert sich im Moment rapide, die technologische Entwicklung der Mikroskopieverfahren ist rasend schnell. Wir hoffen, dass wir bald auch zeitlich auflösen, also ein Video der sich ändernden Erbgutstruktur herstellen können. 

Anziehung und Abstossung

Wie kann in diesem chaotisch erscheinendem Gebilde Erbgut verlässlich ausgelesen werden?

Luger: Für Nukleosome mit nur drei bis vier Perlen verstehen wir, was passiert, wenn eine Polymerase Erbgut auslesen will. Es gibt anscheinend Maschinen in den Zellen, die auch Energie brauchen, um die Nukleosome zu manipulieren. In ganzen Zellen ist das aber komplizierter, weil auch viele andere Proteine eine Rolle spielen. Wenn sich etwa eine Leberzelle teilt, gibt sie auch Transkriptionsfaktoren, das sind Proteine im Zellkern, an ihre Nachkommen weiter. Diese sind typspezifisch und organisieren das Erbgut wieder in einer für Leberzellen typischen Form. Das alles funktioniert am Ende nur auf Basis von chemischen Anziehungs- und Abstoßungsreaktionen, die sich miteinander in einem dynamischen Gleichgewicht befinden. 

Wie steuern die Histone die Struktur des Erbguts?

Luger: Die Spulen können auf vielfältige Art chemisch modifiziert werden, was dann Einfluss auf die Struktur des Erbguts hat. Viele Forscher/innen nennen das den “Histon Code”. Der Name gefällt mit aber nicht, weil der Prozess viel dynamischer ist, als das Wort “Code” nahelegen würde. Diverse Proteine können Modifikationen vornehmen oder rückgängig machen. Das ganze ist nicht binär und auch nicht immer zielgerichtet. Das sind alles stochastische Prozesse, unscharf und von Wahrscheinlichkeiten bestimmt. Da wird viel umsonst gearbeitet und Abfall produziert. 

Bestimmte Teile der DNA ziehen sich an oder stoßen sich ab, etwa weil die Erbinformation nicht unendlich biegbar ist. Das können wir im Computer modellieren.

Welche Rolle spielt das Erbgut selber für die Struktur, die es einnimmt?

Luger: Bestimmte Teile der DNA ziehen sich an oder stoßen sich ab, etwa weil die Erbinformation nicht unendlich biegbar ist. Das können wir im Computer modellieren. Es sieht aus, als ob auch die Nukleosomen individuell und stochastisch organisiert sind. 

Geheimnisse entdecken

Je genauer man hinsieht, desto komplizierter wird es also. Ist das manchmal frustrierend?

Luger: Es ist nicht meine Motivation, alles zu verstehen. Das wäre unmöglich und frustrierend. Ich bin ein neugieriger Mensch und zufrieden, wenn ich einen kleinen Teil zu unserem allgemeinen Wissensstand beitragen kann. Das spannende ist die Reise der Entdeckung, das überlisten eines Systems, um seine Geheimnisse zu erschließen. Zudem bilden wir die nächste Generation an Forschenden aus, das ist sehr befriedigend.

Gibt es denkbare Anwendungen für Ihre Forschung?

Luger: Wir arbeiten zum Beispiel an Krebsmedikamenten auf dieser Basis. Krebszellen weisen unter anderem eine veränderte Erbgutstruktur auf. Das könnten künftige Therapien vielleicht nutzen. Allerdings sehen wir unsere Aufgabe hauptsächlich in der Grundlagenforschung und in der Ausbildung von Jung-Forscher/innen.

 

AUF EINEN BLICK

Karolin Luger ist österreichisch-amerikanische Biochemikerin an der University of Colorado Boulder and am Howard Hughes Medical Institute. Nach ihrem Studium an der Universität Innsbruck forschte sie u.a. an der Universität Basel und der ETH Zürich.            

Um den österreichischen Biochemiker Hans Tuppy und seine Leistungen zu ehren, haben die Universität Wien und Österreichische Akademie der Wissenschaften (ÖAW) eine Vortragsreihe ins Leben gerufen, bei der hervorragende Wissenschaftler/innen, die einen bahnbrechenden Beitrag zu Biochemie oder Molekularbiologie geleistet haben, vortragen.

Hans Tuppy Lectures