Der Forschungsgruppe des Wissenschaftlichen Direktors Giulio Superti-Furga ist es am Wiener CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin der ÖAW erstmals gelungen, das molekulare Netzwerk, das in menschlichen Zellen an der Abwehr gegen Viren beteiligt ist, umfassend darzustellen und dessen Schwachstellen zu enttarnen. Die Ergebnisse des Vergleiches der Angriffsstrategien 30 bekannter Viren wurden am 18. Juli 2012 als Advanced Online Publikation von Nature, der wahrscheinlich wichtigsten wissenschaftlichen Fachzeitschrift weltweit, veröffentlicht. Die Einsichten können die Basis für Untersuchungen zum gezielteren Einsatz bekannter und für die Entwicklung neuer antiviraler Therapien sein.
Viren sind keine vollständigen Zellen. Sie sind darauf angewiesen, in Zellen einzudringen, um diese für ihre Zwecke zu missbrauchen. Sie nützen die molekulare Maschinerie der Wirtszellen, also zelluläre Eiweiße und deren komplexes Zusammenspiel, um ihre Erbinformation einzubauen, sich zu vervielfältigen und zu vermehren. Damit das gelingen kann, stehen die Viren vor der Herausforderung, der zellinternen Immunabwehr zu entkommen. Aufgrund der beschränkten Größe ihres Erbgutes, müssen Viren dabei sehr "geschickt" vorgehen. Um die zellulären Abwehrmechanismen zu überlisten, nützen die Viren einerseits die Strategie der Camouflage, sie tarnen und maskieren sich, um nicht erkannt zu werden. Eine andere Taktik ist es, die Signalwege der Abwehr gezielt zu manipulieren, damit diese nicht Alarm schlägt. Bisherige wissenschaftliche Studien haben sich vor allem auf die Untersuchung einzelner Viren konzentriert und ihre Angriffsstrategien isoliert untersucht. In einem völlig neuen Ansatz hat die Studie von Erstautor Andreas Pichlmair am CeMM nun erstmals einen anderen Blickwinkel eingenommen, und 30 Viren in einer Studie gleichzeitig betrachtet, um Aufschluss über das Gesamtsystem der zellinternen Immunkompetenz zu erhalten.
Studienleiter Giulio Superti-Furga, Wissenschaftlicher Direktor des CeMM: "Wir haben bildlich gesprochen den Feind ins Königreich gelassen, um die Schwachstellen der Verteidigung zu erkennen und damit die wichtigsten Schalter der zellulären Sicherheitsstrategie identifiziert."
Insgesamt bringt die Studie zwei Strategien der viralen Attacke zum Vorschein: Das ist einerseits, zellinterne Kommunikationswege und Koordinierungsaktivitäten zu unterbinden und andererseits, gezielt Prozesse zu steuern. Dabei gibt es molekulare "Knotenpunkte", die von den Proteinen vieler verschiedener Viren befallen werden. Ein solcher ist das RNA-bindende hnRNP-U, ein Schlüsselprotein in der antiviralen Abwehr, das z.B. von Grippevirus, von Hepatitis C Virus und von Herpesvirus als Ziel genommen wird. Sehr spezifisch dagegen wirkt ein Protein des Pockenvirus, das bestimmte zelluläre Kinasen inaktiviert, die in der Regulierung des in der antiviralen Antwort zentralen NF-Kappa B Systems eine Rolle spielen. Ähnlich spezifisch agiert ein Protein des Hepatitis C Virus, das den gezielten Abbau von zellulären Eiweißmolekülen steuert.
Wenn man nun die Aktivität aller getesteten viralen Proteine vergleicht und sie den verschiedenen Virusgruppen zuordnet, die anhand ihrer Genomstruktur (z.B. einzeln oder doppelsträngige RNA-Viren, oder DNA-Viren) unterscheidbar sind, so kann man sehen, welche Viren ähnliche und welche verschiedene zelluläre Angriffspunkte vorweisen. So haben verwandte Viren oft, aber eben nicht immer, verwandte Vorgangsweisen. In der Zukunft sollte es nach dieser Studie möglich sein, Viren auch nach ihren zellulären Zielmolekülen einzuteilen und somit auch neue rationelle Therapieansätze zu entwickeln.
Die Studie wurde zum größten Teil über Mittel des ERC Advanced Investigator Grants von Giulio Superti-Furga und ein EMBO Long-Term-Fellowship von Andreas Pichlmair finanziert.
CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin der ÖAW
Das CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften arbeitet an einer patientengerechteren, personifizierten Medizin der Zukunft und an einer zielgerechteren klinischen Wertschöpfung der Grundlagenforschung. Es verfolgt eine anwendungsorientierte Forschung auf dem Gebiet der Molekularmedizin durch die Zusammenführung und gegenseitige Beeinflussung von Grundlagen- und klinischer Forschung, wobei Krebs, Entzündungsprozesse und immunologische Krankheiten zu den wichtigsten Forschungsgebieten zählen.
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20.07.2012