Superti-Furga entdeckt neuen Regulationsmechanismus als möglichen Therapie-Ansatzpunkt für die Chronisch Myeloische Leukämie

Publikation in "Cell"

Forschungsergebnisse zu einem bekannten Onkogen könnten Gegenstand für die Entwicklung neuer Heilungsstrategien bei Chronisch Myeloischer Leukämie (CML) sein, meldet das CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (ÖAW). Demnach ist eine bestimmte Interaktion innerhalb des krebsauslösenden Bcr-Abl Proteins für die Entwicklung der Leukämie entscheidend. Gelingt es, diese Bindung durch künstlich hergestellte Design-Proteine (Monobodies) zu unterbrechen, verhindert dies den Krankheitsausbruch. Studienleiter Giulio Superti-Furga: "Damit haben wir einen unerwarteten Schwachpunkt in diesem krebsauslösenden Genprodukt entdeckt, das in der medizinischen Forschung eine Musterrolle einnimmt. Wir hoffen, diese Schwäche in Zukunft auch pharmakologisch nützen zu können, um das Resistenzproblem der gängigen Medikamente zu umgehen." Die Ergebnisse wurden am 14. Oktober 2011 im renommierten Fachjournal "Cell" veröffentlicht.

Chronisch Myeloische Leukämie wird ausgelöst durch eine überbordende Aktivität des Fusionsprotein Bcr-Abl, das aufgrund fehlerhafter Zellteilung entsteht und zu einer starken Vermehrung der weißen Blutkörperchen führt. Die chronische Erkrankung gilt im Allgemeinen als gut behandelbar, ist aber nicht vollständig heilbar. Die Therapie erfolgt mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der die Aktivität des Fusionsproteins hemmt und von den betroffenen Patienten langfristig eingenommen werden muss. Zunehmende TKI-Resistenz verhindert allerdings die vollständige Genesung von vielen Patienten. Aus diesem Grund werden dringend Alternativen gesucht, die gezielt auf die Regulationsmechanismen von Bcr-Abl einwirken.

Wegweiser für neue Behandlungsstrategien

In der Studie am CeMM konnte nun ein entsprechender Ansatzpunkt für zukünftige Therapien gefunden werden. Dabei konzentrierte sich das Team um Giulio Superti-Furga auf eine intramolekulare Schnittstelle, die für die Aktivierung von Bcr-Abl verantwortlich zeichnet. Gelingt es, die Bindung der SH2 Domäne an die katalytische Domäne zu verhindern, bricht Leukämie nicht aus. Gemeinsam mit Shohei Koide, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Chicago, Chicago, Illinois, USA, konnte ein künstliches Protein hergestellt werden, das die SH2-Bindungsstelle besetzt und diese Aufgabe erfüllt. Die Zugabe dieses künstlichen Proteins reduzierte die Aktivität von Bcr-Abl Kinase in vitro und löste Zelltod in primären Zellen aus CML Patienten aus. Auch, wenn solche künstlichen Proteine nicht unmittelbar für den therapeutischen Einsatz geeignet sind, erwarten Studienleiter Giulio Superti-Furga und Erstautor Florian Grebien, Postdoctoral Fellow am CeMM, von dieser Entdeckung einen bedeutenden Schub für die internationale Leukämieforschung. Giulio Superti-Furga: "Die vorliegende Studie liefert einen weiteren gezielten Ansatzpunkt für neue Behandlungsstrategien der Chronisch Myeloischen Leukämie und ist damit ein bedeutender Schritt in Richtung Entwicklung einer modernen zielgerichteten Therapie. Darüber hinaus zeigt dieser wissenschaftliche Erfolg, dass es uns tatsächlich gelingen könnte, krebserregende Genprodukte auszutricksen, wenn wir erfinderisch bleiben."

CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin der ÖAW

Das CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin der ÖAW ist eine internationale, unabhängige und interdisziplinäre Forschungseinrichtung für molekulare Medizin. "Aus der Klinik für die Klinik" - orientiert sich das CeMM an den medizinischen Erfordernissen und integriert Grundlagenforschung sowie klinische Expertise, um innovative diagnostische und therapeutische Ansätze zu entwickeln. Die Forschungsschwerpunkte sind Krebs, Entzündungen und Immunstörungen.


Publikation:
Florian Grebien, Oliver Hantschel, John Wojcik, Ines Kaupe, Boris Kovacic, Arkadiusz M. Wyrzucki, Gerald D. Gish, Sabine Cerny-Reiterer, Akiko Koide, Hartmut Beug, Tony Pawson, Peter Valent, Shohei Koide and Giulio Superti-Furga: Targeting the SH2-Kinase Interface in Bcr-Abl Inhibits Leukemogenesis. Cell, Oktober 2011.


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